چگونه SARS-CoV-2 لوزالمعده را آلوده می کند؟
5فوریه 2021 - بیماریCOVID-19 ، ناشی از ویروس سندرم تنفسی حاد کرونا 2(SARS-CoV-2) ، بیش از 104 میلیون فرد را آلوده کرده و باعث بیش از 2.3 میلیون مرگ در جهان شده است. اگرچه به طور عمده به عنوان یک بیماری تنفسی در نظر گرفته می شود، یک چهارم بیماران COVID-19 علائم دیگری نیز دارند که اغلب مربوط به دستگاه گوارش یا سیستم عصبی است.
بسیاری از سلولهای دیگر بدن علاوه بر سلولهای اپیتلیال آلوئولی ریه ، گیرنده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) را تولید می کنند - وسیله ای که ویروس از طریق آن وارد سلولهای میزبان می شود. ما می دانیم که قلب، لوزالمعده، دستگاه گوارش، کلیه، بیضه و سایر اندامها گیرنده هایACE2 ، را بیان می کنند، و مطالعات نشان داده است که این ویروس قلب، سلولهای اندوتلیال عروقی، کلیه، کبد و پانکراس را آلوده می کند.
در بعضی موارد، بیماران مبتلا بهCOVID-19 ، دچار پانکراتیت حاد می شوند- وضعیتی که التهاب پانکراس باعث درد شکمی می شود. در حال حاضر، هیچ اطلاعاتی در مورد چگونگی آلوده شدنپانکراسبه SARS-CoV و تأثیرات آن وجود ندارد.
برای درک چگونگی آلوده شدنلوزالمعده به SARS-CoV-2 و بررسی تأثیرات آن، تیمی از محققان از سلول های پانکراس مشتق شده از سلولهای بنیادی پرتوان القایی انسانی(iPSC) در محیطهای کشت استفاده کردند و تغییرات سلولی و مولکولی پس از عفونت را در این سلولها تجزیه و تحلیل نمودند.
این تیم بین رشته ای از مرکز پزشکی Cedars-Sinai و دانشگاه کالیفرنیا، مشاهدات خود را پیش از چاپ در مجلات داوری شده بر روی سرور medRxiv، قرار دادند. آنها برای اولین بار نشان داده اند کهSARS-CoV-2 ، می تواند به طور مستقیم سلولهای لوزالمعده مشتق شده از iPSC انسان را آلوده کند، این یافته ها با شواهدی از اثبات وجود ویروس در بافت لوزالمعده پس از مرگ افرادی که ابتلای آنها بهCOVID-19 تایید شده بود، پشتیبانی می شود.
محققان دریافتند كه عفونت SARS-CoV-2 در سلولهای پانكراسی مشتق از iPSC باعث افزایش یك سیتوكین التهابی مهم، به نام CXCL12 می شود. مطالعات قبلی نشان داده اند که این سیتوکین التهابی در اختلال عملکرد پانکراس نقش دارد. آنها مشاهده کردند که SARS-CoV-2 ماشین ریبوزومی سلولهای پانکراس را ربوده و همچنین بیان برخی از ژنهای پاسخ به استرس را در سلولهای مجرای لوزالمعده افزایش می دهد. به طور غالب، ژن های CXCL12، NFKB1 و STAT3 که بیان آنها در مقایسه با شاهد بطور قابل توجهی افزایش می یابد.
محققان گزارش کردند که تجزیه و تحلیل ترانس کریپتومسلولهای لوزالمعده مشتق شده از iPSCدر محیط کشت که به SARS-CoV-2 آلوده شده اند، همانند سازی فعال ویروس و امضاهای مربوط به بیماریCOVID-19 که مخصوص پانکراس هستند را نشان داد. فرآیندهایی که پروتئینSRP[1] را هدف قرار می دهند، افزایش یافته بود که نشان می دهد ماشین آلات سلول میزبان در خدمت تکثیر ویروس قرار گرفته اند.
در این مطالعه، رده های سلولی استفاده شده نشان دهنده پاتوفیزیولوژی پانکراس انسان نیستند. از آنجایی که سلولهای پانکراس انسانی تا حد زیادی غیرقابل دسترس هستند، محققان روشهای جدیدی را برای تولید سلولهای نیایاخته ی پانکراس از سلولهای بنیادی پرتوان انسان (iPSC) ابداع کردند، که می توانند به سلولهای غدد درون ریز (سلولهای بتای جزایر) و سلولهای برون ریز (آسینار و مجرا) متمایز شود.محققانiPSC های بسیار پایدار را از داوطلبان سالم در iPSC Core در مرکز پزشکیCedars-Sinai ، از سلولهای تک هسته ای خون محیطی(PMBC) با استفاده از وکتورهای پلاسمید اپیزومی مبتنی بر oriP / EBNA1 غیر یکپارچه، تولید کردند. اینiPSC های انسانی به سلولهای چسبنده پانکراس(2 بعدی)و ارگانوئید(3 بعدی) در محیط کشت متمایز شدند.
این محیطهای کشت ها حاوی سلول هایی هستند که اندوکرین NKX6.1 و پپتیدCغدد درون ریز پانکراس انسان، آمیلاز و کیموتریپسین (CTRC)آسینار برون ریز و سیتوکراتین 19 (CK19) وSOX9 سلولهای داکتال را تولید می کنند.
محققان با کمک مطالعات تعیین توالیRNA ، ثابت کردند که پانکراس، به ویژه بخشهای برون ریز (سلولهای آسینار و مجاری)، گیرنده های ACE2 زیادی را بیان می کنند. جنسیت و سن در بیان گیرنده هایACE2 تفاوتی ایجاد نمی کنند. محققان نشان دادند که سلولهای پانکراس مشتق شده از iPSC که در این مطالعه استفاده شدند، ACE2، وTMPRSS2 را بیان می کنند که هر دو گیرنده های لوزالمعده به ویژه در بخش برون ریز لوزالمعده هستند.
در مورد غدد درون ریز پانکراس، کاملاً ثابت شده است که بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و 2 در معرض خطر بیشتری برای مرگ و میر ناشی از COVID-19 هستند. بیماران COVID-19 دیابتی، همراه با بیماری های هم آیندی مانند بیماری های قلبی عروقی و اختلالات کلیوی، به عفونت شدید مبتلا می شوند. بنابراین دانستن سازوكار عفونت SARS-CoV-2در غدد درون ریز و برون ریز پانكراس انسان بسیار مهم است.
محققان نشان دادند که سلول های لوزالمعده شامل انواع سلولهای بخش درون ریز و برون ریز(آسینار و مجاری) در معرض عفونت SARS-CoV-2 هستند و در نتیجه این عفونت باعث آشفتگی های مورفولوژیکی و همچنین بیان مارکرهای کلیدی در این سلولها می شود.
محققان برای اولین بار نشان دادند که SARS-CoV-2 می تواند به طور مستقیم سلولهای لوزالمعده حاصل از iPSC انسان را آلوده کند. آنها این موضوع را با شواهدی از وجود ویروس در بافت لوزالمعده پس از مرگ موارد قطعی انسانی COVID-19 تایید کردند. مطابق با این عفونت، این مطالعه امضای مهم التهابی را نشان داد.
مدل مبتنی بر iPSC که در اینجا شرح داده شد، بستر جدید و با ارزشی را برای درک پاسخهای سلولی خاص پانکراس به SARS-CoV-2 و همچنین توسعه داروهای ضد ویروسی علیه SARS-CoV-2 فراهم نموده است.
این مطالعه مدل جدیدی از کشت های پانکراس مشتق از iPSC را به عنوان راهی جدید برای درک عفونت SARS-CoV-2 ارائه داد. محققان اظهار داشتند این یک بستر عالی بالقوه برای غربالگری داروهای ضد ویروسی اختصاصی برای غدد درون ریز و برون ریز پانکراس فراهم می کند.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20210205/How-does-SARS-CoV-2-infect-the-pancreas.aspx